近年来，代谢性疾病如：肥胖、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等发病率持续升高，这些代谢性疾病同时又可以进一步诱发心脏病的产生和恶化，严重影响各国人民的健康生活。代谢性疾病已成为发展中国家和发达国家医疗卫生系统中最沉重的负担之一。因此，针对这类疾病发现新的药靶并开发新型的治疗性药物具有重大的社会价值和经济价值。 

　　一、什么是糖尿病 

　　糖尿病的病因和发病机制十分复杂，至今还未完全阐明。糖尿病的致病因素可能有很多，但概括来说，主要是以下几个因素：种族与遗传、肥胖、饮食、精神、自身免疫、妊娠等。目前一般认为，在β细胞产生胰岛素，血液循环系统运送胰岛素和靶细胞接收胰岛素并发挥生理作用这三个步骤中任何一个发生了问题，均可引起糖尿病。归根到底，糖尿病是由胰岛素绝对缺乏或胰岛素抵抗引起的。胰岛素的主要生理功能是促进合成代谢，抑制分解代谢，它是体内唯一促进能源贮备和降低血糖的激素。一旦胰岛素不足或缺乏，或组织对胰岛素的生物反应性减低，可引起碳水化合物、脂肪、蛋白质、水与电解质等物质代谢紊乱。  

　　糖尿病按其对胰岛素的依赖情况分为两类：（1）Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM）是由自身免疫性或特发性引起的胰岛β细胞破坏或功能缺失，从而导致胰岛素绝对缺乏引起的糖尿病。病人需要终身依赖外源性的胰岛素才能得以有效的治疗，口服降糖药无效；（2）Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）则是由体内靶组织对胰岛素敏感性较低而认为胰岛素相对不足而引起的。胰岛素分泌障碍较轻，血浆中胰岛素水平正常或稍低，可服用促进胰岛素分泌或胰岛素增敏剂的药物治疗。流行病学的调查发现，全世界的糖尿病患者中，90%以上为Ⅱ型糖尿病。因此，切实有效地防治Ⅱ型糖尿病是糖尿病治疗的重中之重。 

　　二、抗糖尿病药物现状——全新作用机制的抗糖尿病药物需求 

　　治疗Ⅱ型糖尿病的第一步主要是饮食控制和运动锻炼。然而，这些措施不足以使血糖水平下降至接近正常的血糖范围，接下来就进入药物治疗。常用的抗糖尿病药物有：胰岛素促分泌剂，胰岛素增敏剂和减少碳水化合物吸收的药物等^[4] 。各类代表药物简介见表1-1： 

　　表 1-1 常用糖尿病药物简介 

　　如上表所示(表 1-1)，每种药物具备不同的作用机制，能单独帮助解决糖尿病病程中的一类问题。但患糖尿病时，需要同时解决很多问题，单一药物肯定无法满足需求。首先，肌肉不能吸收血液中的葡萄糖。其次，肝脏又生成了过多葡萄糖，导致血液里的葡萄糖水平进一步升高。最后，胰腺分泌的胰岛素不能与血液里高水平的葡萄糖持平。因此，与单独用药相比，“组合用药”降低血糖水平的效果会更好。另外，每种药物也有不同程度的毒副作用。传统的降糖药中，磺酰脲类药物可能导致高胰岛素血症，有低血糖和体重增加的危险，原发效应较差，易继发性失效等缺点；双胍类药物可能引起乳酸中毒、呕吐、腹泻等副作用。阿卡波糖等容易产生腹胀、腹泻等胃肠道反应，降糖效果较弱且价格昂贵。随着对糖尿病发病机制的深入研究以及药理学技术的不断发展，抗糖尿病药物的研发已经从传统的胰岛素促分泌剂转向胰岛素增敏剂，新的针对确切靶点的抗糖尿病药物不断被研制出来。以PPARγ为靶点的列酮类化合物和DPPⅣ酶抑制剂，这些新型口服药的出现，已经改变了糖尿病治疗的局面。但罗格列酮（文迪雅）发现其可能增加心血管疾病的危险，而限制使用。因此，不断开发新作用机制的抗糖尿病药物具有重要意义。  

　　三、雌激素相关受体α（ERRα）—开发治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病药物的潜在新靶点 

　　雌激素相关受体（Estrogen-Related Receptors, ERRs ）属于转录因子核受体超家族，包括ERRα，ERRβ和ERRγ三种亚型。研究表明， ERRb主要与生物体发育相关，它的表达在出生后受到严格的控制，仅在肝、胃、骨骼肌、心脏和肾中有少量表达。ERRg的表达则集中在脊髓和中枢神经系统。ERRa则主要分布在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢活跃的组织器官中，主要通过与PGC-1（PGC-1是葡萄糖吸收、糖异生、线粒体的生物合成、脂肪细胞分化、适应性发热作用等能量代谢基因的重要调控因子）的相互作用调控氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）基因的转录，对葡萄糖、脂肪等物质能量代谢进行调节。 

　　四、ERRα是如何介入人体内脂肪酸和葡萄糖的代谢？ 

　　线粒体氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）是葡萄糖、脂肪等物质代谢产生ATP能量过程中最为关键的步骤。PGC-1是OXPHOS的一个重要调节因子，对骨骼肌和棕色脂肪等组织中热量生成、肌肉细胞中线粒体生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纤维类型转变等过程起着重要的调节作用。此外，PGC-1还控制可以编码多种糖异生酶的基因的表达。研究表明，PGC-1水平的降低可以影响葡萄糖和脂肪等能量物质的代谢利用，引起骨骼肌中的脂质蓄积和血糖过剩，最终诱发胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。而ERRa不仅是PGC-1a的直接下游靶基因而且介导PGC-1α的调控通路。PGC-1a主要通过与ERRa的直接相互作用，有效调控线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化酶等基因的转录来对OXPHOS过程进行调节，从而促进脂肪酸和葡萄糖的代谢利用。 

　　五、ERRα小分子激动剂有望成为治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物 

　　因此通过小分子化合物选择性地调节ERRa和 PGC-1a的功能，特别是利用ERRa小分子激动剂，有效地提高线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促进脂肪酸的氧化或家少葡萄糖的利用，可作为治疗糖尿病及相关的肥胖症，高血糖症, 低血糖耐受,胰岛素抵抗,肥胖症,脂质紊乱, 血脂失调,高血脂, 高甘油三酯, 高胆固醇血症,高密质蛋白水平低下,低密质蛋白水平过高,动脉粥样硬化及其继发症,血管狭窄,腹部肥胖,代谢综合症,脂肪肝以等代谢性疾病的有效策略。此外，由于ERRa小分子激动剂可以有效的提高PGC-1a基因的表达，增强细胞对胰岛素的敏感性，因此，它们也可以与其它胰岛素增敏剂或胰岛素分泌促进剂类药物联合给药，提高临床效果。 

　　广泛的基因功能学和生物化学研究表明，雌激素相关受体α（Estrogen-Related Receptor α, ERRα）在葡萄糖和脂肪代谢过程中起着重要的调节作用，是开发治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病药物的潜在新靶点。药物研发专家们正在研究开发ERRα的小分子激动剂，提供高效低毒，副作用小的治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物，帮助糖尿病患者能更好地控制血糖，阻止糖尿病并发症的发生、发展，进一步提高患者的生活质量。