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科研进展

广州健康院在固有手性化合物不对称合成与应用取得新进展

发表日期:2024-02-01来源:放大 缩小

  近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽课题组通过钯催化的七元环腙衍生物与溴(氯)化苄进行反应,对映选择性地合成了多种固有手性的三苯并轮烯衍生物。相关研究成果以Inherently Chiral 9-Benzylidene-9H-tribenzo[a,c,e][7]annulene: Enantioselective Synthesis and Application as a Ligand Platform为题发表在Chem Catalysis上。

  手性是很大比例分子的基本几何特性,手性分子广泛应用于药物、农药和功能材料。造成分子具有手性的因素通常包括手性中心、手性轴和手性平面等分子局部的结构特征,也有像螺旋结构这样的分子整体结构特征。德国化学家Böhmer在深入研究杯[4]芳烃的手性现象后,于1994年提出了固有手性的概念(J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39)。“固有手性”用于描述除上述常见手性因素以外的另一种分子整体的结构特征,即具有一定刚性的曲面分子。除了杯[4]芳香烃之外,固有手性还存在于一些直观上无手性的中等大小的环状结构中。例如,四邻亚苯是一个由四个邻位连接的苯环组成的八元多芳烃,具有独特的鞍状构象,其异构体之间具有极高的转化能垒(ΔG约80千卡/摩尔)(图1)

  在过去的几十年里,人们对中心手性、轴向手性、平面手性和螺旋手性的研究非常深入,取得了许多优异的成果。但是,人们对固有手性分子的手性特征,不对称合成研究,以及它们在生物活性及光学材料等方面的应用却远远落后。这是因为固有手性中环分子的非平面但稳定的构象通常被忽略,它们被常常视为非手性的平面分子;或者即使认为它们具有非平面的构象,也认为这些构象是动态的,不稳定的。朱强/爽团队在成功实现两类氮杂八元环固有手性化合物的不对称合成以后,再次实现了对更具挑战性的全碳七元环,即固有手性三苯并轮烯衍生物的不对称合成。在这项研究中,研究人员通过钯催化的七元环腙衍生物为卡宾前体与苄基溴进行反应,在温和的条件下,高产率、优异对映选择性地合成了多种固有手性的三苯并轮烯衍生物。密度泛函理论计算揭示了在这一过程中决定立体化学的步骤是通过卡宾迁移插入和β-氢消除形成外环双键,通过不对称的β-氢消除来控制产物的手性。这种只通过β-氢消除而产生手性的例子非常罕见(2)。同时,研究人员发现从其中一个固有手性产物衍生出的手性膦配体1在不对称的Tsuji-Trost反应和1,4-加成反应中表现出卓越的催化性能,表明固有手性的三苯并轮烯衍生物是设计新手性配体和催化剂的优秀骨架(3)。再次证明了长期被忽视的固有手性可以在不对称合成乃至更多的领域大有可为。

  综上朱强/罗爽课题组实现了对三苯并轮烯衍生物的首次催化和高度对映选择性合成。在温和条件下,以良好的产率和优异的对映选择性获得了多种固有手性的三苯并轮烯衍生物。从这一刚性和固有手性的结构衍生出的手性膦配体1被证明是一类优秀的手性配体。密度泛函理论(DFT)计算确认了反应机制,同时也阐明了观察到的对映选择性的起源。

  该论文的第一作者是2021级博士研究生王希龙,通讯作者是朱强研究员和罗宇博士。罗爽研究员为该论文的DFT计算部分提供了支持,2019级硕士王潮琴对该课题做了初始探索。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广西自然科学基金等项目的支持。

       论文链接


图1. 不对称合成八元、七元环固有手性骨架进展


2. 钯催化不对称合成三苯并轮烯衍生物


3.三苯并轮烯衍生物作为手性配体的应用

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