寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）是一种通过蚊虫进行传播的RNA病毒，属于黄病毒科。近年来，该病毒先后在非洲、美洲以及世界多个地区爆发，数百万人的健康受到影响。ZIKV的传播能够引起小头畸形和格林-巴利综合征等严重的并发症，因而受到广泛关注。到目前为止，还没有针对ZIKV感染的特定治疗方法和疫苗。 

　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院张健存课题组和中山大学袁洁课题组合作，针对ZIKV设计合成了一系列新型核苷类抑制剂，获得了可作为抑制ZIKV的候选药物。该成果以Design, synthesis, and biological evaluation of novel 2’-methyl-2’-fluoro-6-methyl-7-alkynyl-7-deazapurine nucleoside analogs as anti-Zika virus agents为题发表在欧洲药物化学期刊Eur. J. Med. Chem. 

　　RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）一直是抗病毒药物的热门靶点，核苷类似物可通过靶向病毒RdRp，掺入新生的RNA链而导致病毒RNA复制终止。近年来核苷类药物在抗病毒领域发挥着重要作用。张健存课题组一直致力于核苷类抗病毒药物的研究，并取得了系列重要进展，先后发现了一系列对流感病毒和登革热病毒具有抑制活性的新型核苷类似物（Antivir. Res. 2016, 129, 13-20；Antivir. Res. 2018, 149, 95-105）。 

　　该研究设计、合成并评估了一系列新型 6-甲基-7-乙炔基-7-脱氮嘌呤核苷类似物针对ZIKV的抑制活性和构效关系 (SAR)。其中核苷类似物3b13在基于 A549 的细胞模型中显示出最有效的抗ZIKV活性（EC50 = 2.8 ± 0.8 μM，EC90 = 6.8 ± 2.3 μM），比阳性对照NITD008强约5倍，且细胞毒性较低（CC50 = 54.1 ± 6.9 μM）。并且3b13在包括 SNB19、A549、Huh7、Vero 在内的多种类型的宿主细胞中对不同的ZIKV毒株（ZG-01 和 MR766）均显示出相似的抑制效力。此外，3b13对寨卡病毒RdRp蛋白的亲和力（Kd = 1.87 μM）高于NITD008（Kd = 3.43 μM）。这些结果表明，3b13是一个有开发前景的抗ZIKV候选药物。 

　　张健存研究员和袁洁副教授为该论文共同通讯作者。健康院的姚国强和中山大学的于暕辰为该论文的共同第一作者。该项目得到广州呼吸健康研究院开放课题基金(恒大集团资助，2020GIRHHMS08)以及抗感染新药研发国家重点实验室开放课题基金（Grant SKLAID201805）的支持。 

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　　广州健康院在核苷类抗寨卡病毒药物的研究中获进展