近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院孔祥谦研究员与山东大学药学院侯旭奔副教授团队合作，以“Development of a First-in-Class DNMT1/HDAC Inhibitor with Improved Therapeutic Potential and Potentiated Antitumor Immunity”为题在美国化学会期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表论文，报道了一系列新型、高效的DNMT1/HDAC双效抑制剂。

表观遗传修饰异常是恶性肿瘤发生、发展的关键驱动力。其中，启动子区DNA过度甲基化和组蛋白乙酰化缺失在癌症中广泛存在，是导致肿瘤转录失调和异常谱系分化的重要因素。目前，已有多种DNA甲基转移酶(DNMTs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂获批用于血液系统肿瘤治疗。然而，这些药物的代谢稳定性差，治疗窗口窄，实体瘤治疗效果不足，临床治疗亟需发现新型表观遗传药物或探索联用方案。

在该研究中，团队通过融合DNMT1和HDAC抑制剂的关键药效基团，获得了一系列DNMT1/HDAC双效抑制剂。其中，化合物(R)-23a在体外和细胞中对DNMT1和Class-I HDAC表现出有效的“在靶”抑制活性，从而逆转肿瘤特异性DNA高甲基化和组蛋白低乙酰化。与DNMT1或HDAC单靶点抑制剂相比，化合物(R)-23a引起更为显著的转录组变化，包括激活多个表观遗传沉默的抑癌基因和下调关键致癌基因。在抗肿瘤活性和安全性方面，DNMT1/HDAC双效抑制剂(R)-23a可通过直接杀伤肿瘤细胞，或重编程肿瘤免疫微环境，进而诱导实体肿瘤的消退，其抗肿瘤活性和安全性优于单一靶点药物联用。

该研究提供一种新型DNMT1/HDAC双效抑制剂，能够有效逆转表观遗传修饰异常，进而发挥抗实体瘤活性，为新型抗肿瘤药物的研发和基于异常谱系重塑的肿瘤治疗新策略提供药物先导化合物。

广州健康院博士生郭铧慧，山东大学博士生常英杰、李雪为本文共同第一作者。侯旭奔副教授和孔祥谦研究员为该论文共同通讯作者。该研究得到山东大学方浩教授、中国科学院上海药物所罗成研究员、国科大杭州高等研究院李智海副研究员的大力帮助，还得到国家自然科学基金、山东省泰山学者项目等项目支持。

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DNMT1/HDAC双效抑制剂(R)-23a设计策略及活性数据