急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是造血系统的髓系原始祖细胞恶性增殖性疾病。据美国癌症协会估计，2022年美国急性髓系白血病的发病病例约20050例，死亡病例约11540例。尽管AML的发病机制研究和临床前研究取得了显著进展，但AML患者的5年生存率仍然很差（< 40%）。因此，临床上急需开展基于新靶点、新机制的抗AML药物研究。 

　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院的许永团队报道了一系列高结合活性和高选择性的BET BD2抑制剂，可作为抗AML的候选药物，相关成果近日以“Structure-Based Discovery and Optimization of Furo[3,2-c]pyridin-4(5H)-one Derivatives as Potent and Second Bromodomain (BD2)-Selective Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Inhibitors”为题发表在美国化学会Journal of Medicinal Chemistry上。 

　　BET（Bromodomain and Extra-Terminal Domain）家族成员包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每个家族成员都具有两个N端串联的溴结构域（BD1和BD2）。BET蛋白作为转录调控的阅读器，与癌症、炎症等多种疾病的发生发展密切相关。第一代BET抑制剂（Pan BET）对BD1和BD2溴结构域不具备选择性，导致了在临床试验中出现了血小板减少、腹泻、恶心呕吐等毒副作用。提高BET抑制剂在BET家族内的靶点选择性，是减少潜在毒副作用的有效方式之一。 

　　本研究采用基于结构的药物设计策略，结合结构生物学研究进行了深入的构效关系讨论，最终获得了成药性良好的化合物XY153（8l）。XY153对BRD4 BD2表现出强结合活性，IC₅₀达到0.79 nM，BD2选择性倍数为354倍。此外，XY153还表现出6倍的BRD4 BD2亚型选择性。XY153在高效抑制多种急性髓系白血病细胞系增殖的同时，对人正常肺成纤维细胞系表现出较好的安全性。此外，XY153在体外大鼠肝微粒体中表现出较好代谢稳定性。本研究为开发针对急性髓性白血病的药物提供了一个新的候选分子。 

　　许永团队长期致力于BET小分子抑制剂研究，并取得了系统性成果（J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579；J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058；Eur. J. Med. Chem. 2018, 152, 542-559；ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267；Acta Pharmacol. Sin. 2021, 42, 2120-2131）。本研究通讯作者是许永研究员，其课题组博士生李俊骅和助理研究员张成是本论文的共同第一作者。该项目得到国家重点研发计划、中国科学院STS项目、国家自然科学基金面上项目、呼吸疾病国家重点实验室自主项目和广东省科技厅项目的支持。 

　　论文链接

靶向BET BD2溴结构域的抗白血病药物研究