1月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李懿课题组在国际学术期刊Cancer Letters上发表了题为“High-affinity human programmed death-1 ligand-1 variant promotes redirected T cells to kill tumor cells”的研究成果。该研究发现高亲和性hPD-L1变异体促进定向性T细胞杀伤肿瘤。

　　程序性死亡蛋白配体1(programmed cell death protein ligand-1, PD-L1) 广泛表达于正常细胞，并高表达于肿瘤细胞。程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1) 是PD-L1的受体之一，高表达于活化的T细胞。PD-L1与PD-1的结合可抑制T 细胞的功能，抑制自身免疫反应和维持自身免疫系统的稳定性，同时也是肿瘤免疫逃逸的机制之一。目前，肿瘤临床治疗采用抗PD-1抗体（如Pembrolizumab和Nivolumab）和抗PD-L1抗体（如Atezolizumab）阻断PD-L1与PD-1的结合，逆转处于耗竭状态的T细胞。同时，有文献报道野生型或高亲和性PD-1也能阻断PD-L1与PD-1的结合，抑制小鼠体内肿瘤的生长。但至今仍无关于高亲和力PD-L1蛋白及其功能的报道。

　　该课题组依据mPD-1/hPD-L1 复合物晶体结构(PDB: 3SBW)，运用课题组较为成熟的噬菌体展示平台，并结合定向分子进化技术，筛选获得了一个hPD-L1变异体(以下称为L3C7c)。L3C7c与hPD-1以高亲和力结合。L3C7c融合蛋白促进体外定向性T细胞增值、分泌细胞因子和杀伤肿瘤细胞，表现出与野生型hPD-L1相反的生物学功能，并略优于Pembrolizumab。在人外周血单个核细胞重建的免疫系统人源化NOD-SCID-b2m荷瘤小鼠中，L3C7c融合蛋白显著性协助高亲和力T细胞活化芯(HATac-NYE)导向T细胞抑制黑色素瘤生长，其抑瘤效果显著性优于pembrolizumab。在免疫系统健全的Balb/c 荷瘤小鼠中，L3C7c融合蛋白显著促进树突状细胞疫苗抑制直肠癌生长，而L3C7v(仅保留L3C7c 的可变区)融合蛋白的抑瘤效果显著性优于L3C7c融合蛋白。

　　该研究成果跳出以抗体作为阻断性蛋白的框架，以PD-1信号传导机理为导向，重新探讨免疫检查点阻断剂的研发思路。高亲和性hPD-L1变异体的进一步优化，有望为肿瘤患者提供更优质的国产化PD-1通路阻断性蛋白药物。

优选高亲和力PD-L1分子L3C7c融合蛋白在免疫健全Balb/c 荷瘤小鼠模型中的效能试验。