随着2012年度诺贝尔生理或医学奖的揭晓，诱导多能干细胞（iPS细胞）也变得家喻户晓。这项技术使得成体细胞“返老还童”为干细胞变为可能，因此具有极其广阔的再生医学应用前景。然而，尽管基于iPS细胞的各种研究热火朝天，但事实上这项研究并不容易，科研人员一直受困于iPS细胞诱导率低、速度慢、组成复杂等障碍。

日前，中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究员、陈捷凯副研究员等人准确定位了iPS细胞诱导过程中一个极为重要的障碍，破解了产生障碍的原因并找到了清除这个障碍的办法。上述研究成果“H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs”于12月2日在线发表在《Nature Genetics》（《自然·遗传学》）上。[http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2491.html]

在研究iPS细胞的过程中，裴端卿研究员及其团队发现iPS细胞诱导过程中大量出现一类细胞克隆，外观、生长速度等各方面酷似干细胞，却没有干细胞应有的基因表达和功能。这种“pre-iPS细胞”在经典的诱导环境中大量存在，而且状态稳定，严重阻碍科研人员获得真正的iPS细胞，包括iPS技术创始人Yamanaka在其第一篇关于iPS细胞的Cell文章上，获得的很多细胞株其实也只是这种pre-iPS细胞。然而，经过研究发现pre-iPS细胞在某些诱导条件下（比如用维生素C处理）也会变成真正的iPS细胞，可见这只是一种未完全重编程的iPS细胞，换句话说，这是个半成品。

裴端卿研究员及其团队意识到这种稳定的半成品代表了iPS诱导过程的一个重要关口，大部分细胞都被阻碍在这个关口门外，于是兵分两路，一路寻找这种半成品产生的条件，一路探索其转录调控情况。经过深入的研究，他们发现诱导培养iPS细胞所使用的血清是诱发这个障碍的元凶，尽管血清组成成分复杂，他们依然鉴定出起到主要抑制作用的成分——BMP蛋白，并用严谨的实验证实了BMP信号通路对重编程过程的抑制作用；另一方面，他们发现一个奇怪的现象，作为诱导iPS细胞四个因子之一的Oct4，尽管在半成品中表达量也非常高，却无法调控其在胚胎干细胞或真正iPS细胞中所调控的基因，经过检测，发现这些Oct4本应结合的位点，无一例外处于一种抑制的表观遗传状态！这就好比Oct4本该有一些下属，却都被锁在家里，无法被Oct4调动，而这些下属是否被调动，决定着细胞能否最终建立起多能性。结合这些结果，研究人员推测BMP信号通路与这个上锁的过程直接相关，并发现BMP信号的激活与其中一种称之为H3K9（组蛋白H3上的9位赖氨酸）甲基化直接相关，这种甲基化一般被认为是染色质浓缩化形成异染色质的标志。进一步实验说明，BMP信号通路能够通过调节H3K9的甲基转移酶来阻碍细胞进一步前进成为iPS细胞，而维生素C则可以依赖于H3K9的去甲基化酶清除这种障碍。为了鉴定这个障碍的重要性及其对应的酶，他们尝试用siRNA失活各种H3K9甲基化酶，结果发现，失活Setdb1这个酶可以使半成品细胞（pre-iPS细胞）在96小时内接近100%被继续重编程为真正的iPS细胞，因此Setdb1和H3K9甲基化被证实是iPS诱导过程中一个极其重要的障碍。